中國水產(chǎn)疫苗，千呼萬喚何時才能來？

　　經(jīng)過多年的發(fā)展，草魚“土法疫苗”已逐漸被廣大養(yǎng)殖戶接受，并形成了一套成熟的運(yùn)作模式。

　　□文/《水產(chǎn)前沿》撰稿人 王剛

　　盡管中國被稱為是全球水產(chǎn)養(yǎng)殖第一大國，但有資料表明，作為水產(chǎn)養(yǎng)殖病害最佳防控措施之一的水產(chǎn)疫苗，自20世紀(jì)60年代末開始水產(chǎn)疫苗的研究以來，到目前為止，中國獲得國家新獸藥證書的3種水產(chǎn)疫苗草魚出血病細(xì)胞滅活疫苗、魚用嗜水氣單胞菌滅活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鰻弧菌、遲緩愛德華菌病多聯(lián)抗獨(dú)特型抗體疫苗，至今還未有一種水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)批文核發(fā)生效。

　　而相比之下，國外如挪威、智利、日本等國的水產(chǎn)疫苗發(fā)展則已經(jīng)相對成熟，在生產(chǎn)上得到了廣泛的應(yīng)用，并形成了一套完整的疫苗運(yùn)作模式，中國的水產(chǎn)疫苗發(fā)展無疑落在了下風(fēng)。在當(dāng)前中國水產(chǎn)養(yǎng)殖病害問題日益突出，使用抗生素等的藥物治療措施飽受爭議的情況下，水產(chǎn)疫苗的生產(chǎn)應(yīng)用為何遲遲沒有大的突破，本刊試圖探尋這一現(xiàn)象背后的深層原因。

　　研制耗時漫長

　　一種水產(chǎn)疫苗從研發(fā)到正式用于生產(chǎn)，里面要涉及到近百余項研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)，業(yè)內(nèi)的一個普遍觀點(diǎn)是，水產(chǎn)疫苗從研發(fā)到能用于生產(chǎn)，按照正常的流程走下來，沒有10年時間的話很難能夠完成。

　　根據(jù)《水產(chǎn)前沿》了解，一種水產(chǎn)疫苗從研發(fā)到正式用于生產(chǎn)，要經(jīng)歷病害情況調(diào)研、病原學(xué)研究、病原分離、病原確定、攻毒模型確立、疫苗設(shè)計和構(gòu)建、疫苗試驗室產(chǎn)品制備、實驗室免疫效力評價、疫苗產(chǎn)品GMP中間試制、產(chǎn)品臨床試驗與藥證申報、疫苗銷售的市場準(zhǔn)備、產(chǎn)品介紹和進(jìn)入市場等諸多步驟。

　　這一連串的步驟從表面上看似乎并沒有特殊的地方，但實際上是一項非常復(fù)雜的過程。華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院院長張元興教授告訴本刊，這里面要涉及到近百余項研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)，特別是生產(chǎn)環(huán)節(jié)的臨床試驗、規(guī)模生產(chǎn)和注冊申報等過程，更是十分嚴(yán)格，“相比畜禽疫苗而言，病原體在水中的傳播更為迅速，而且由于水產(chǎn)動物的養(yǎng)殖方式是群體養(yǎng)殖，一旦接種出現(xiàn)問題，便很難做到隔離。所以我們國家對水產(chǎn)疫苗研發(fā)要求的嚴(yán)格程度，不比人用疫苗的要求低?！?/P>

　　這也導(dǎo)致了業(yè)界對于水產(chǎn)疫苗的研發(fā)生產(chǎn)周期，并沒有一個明確的時間概念。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)陳昌福教授告訴本刊，日本研制鰻弧菌疫苗，從課題立項到商品化疫苗應(yīng)市，前后是11年時間，而遲緩愛德華菌疫苗前后研究了近30年，至今仍無商品化疫苗應(yīng)市。盡管如此，業(yè)內(nèi)的一個普遍觀點(diǎn)是，水產(chǎn)疫苗從研發(fā)到能用于生產(chǎn)，按照正常的流程走下來，沒有10年時間的話很難能夠完成。

　　對于水產(chǎn)疫苗研發(fā)者來說，如此大的時間跨度，就意味著研發(fā)者必須有耐心能長期堅持下來。而即便有足夠的耐心堅持下來，從哪里獲得持續(xù)的研發(fā)資金的投入也是一個非常實際的問題。按照慣例，疫苗研發(fā)所針對的目標(biāo)病害必須足以對生產(chǎn)造成嚴(yán)重?fù)p失，或者該病足以威脅到人類健康，才會得到國家相關(guān)部門的重視或者一些企業(yè)認(rèn)為有進(jìn)行商業(yè)開發(fā)的必要，從而專門投入資金進(jìn)行疫苗的研發(fā)。

　　但水產(chǎn)病害顯然并不被列入此類，相比大農(nóng)業(yè)包括畜牧業(yè)來講，水產(chǎn)的受重視程度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠歷來是一個不爭的事實。有人曾如此戲言道，“你可以讓老百姓一個星期乃至一個月不吃魚，但你能想象他們一個月沒有糧食沒有肉吃的情形嗎？”

　　由于缺乏經(jīng)費(fèi)的持續(xù)支持，許多疫苗研究就只能中途停下來，無法深入進(jìn)行下去。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李安興教授就告訴本刊，自己從事的羅非魚鏈球菌病的疫苗研究資金大部分都是自己墊付，“當(dāng)初從事羅非魚鏈球菌疫苗的開發(fā)也是因為覺得這種病有可能會對羅非魚產(chǎn)業(yè)帶來巨大的損失，現(xiàn)在做好儲備，一旦哪一天生產(chǎn)上需要就可以馬上拿出來用?！?/P>

　　缺少中試車間

　　一個頗為無奈的現(xiàn)實是，在2007年以前，我國還沒有一家專門生產(chǎn)水產(chǎn)疫苗的廠家，大部分水產(chǎn)疫苗研發(fā)都只進(jìn)行到了實驗室階段便宣告結(jié)束，從而制約了水產(chǎn)疫苗的中試轉(zhuǎn)化。

　　資金對于疫苗研發(fā)者來講，還只是其中的困難之一。按照疫苗的研發(fā)流程，在突破實驗室研發(fā)階段后，還要找到一個通過GMP認(rèn)證，有資質(zhì)進(jìn)行疫苗生產(chǎn)的生物制品廠家制備出產(chǎn)品后才能進(jìn)入到產(chǎn)品的臨床實驗階段，即業(yè)界通常所說的“田間試驗”的中試階段。

　　但一個頗為無奈的現(xiàn)實是，在2007年以前，我國還沒有一家專門生產(chǎn)水產(chǎn)疫苗的廠家。中國水產(chǎn)科學(xué)研究院珠江水產(chǎn)研究所水產(chǎn)疫苗工程技術(shù)中心鞏華告訴《水產(chǎn)前沿》，現(xiàn)有的有資質(zhì)進(jìn)行疫苗生產(chǎn)的生物制品廠家主要生產(chǎn)畜禽和人用疫苗，而水產(chǎn)疫苗與畜禽和人用疫苗的生產(chǎn)工藝存在許多不同，這就導(dǎo)致大部分水產(chǎn)疫苗研發(fā)都只進(jìn)行到了實驗室階段便宣告結(jié)束，從而制約了水產(chǎn)疫苗的中試轉(zhuǎn)化。

　　一組數(shù)據(jù)便很能說明這個問題。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前我國在研的水產(chǎn)疫苗種類達(dá)55種，其中僅有8種疫苗進(jìn)入田間試驗階段，其余23種處于實驗室研究階段，24種疫苗處于基礎(chǔ)研究階段。

　　這一無奈直到2007年才得到改觀。在2007年12月29日，中國水產(chǎn)科學(xué)研究院珠江水產(chǎn)研究所才通過了農(nóng)業(yè)部獸藥GMP專家組認(rèn)證，成為我國第一個水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)與中試基地。珠江所為此注冊了“廣州普麟生物制品有限公司”作為疫苗基地運(yùn)作單位，該公司也是目前我國符合國家相關(guān)政策法規(guī)合法生產(chǎn)的第一家水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)企業(yè)。

　　商業(yè)化生產(chǎn)困難重重

　　有沒有進(jìn)行生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的廠家、疫苗的效果是否穩(wěn)定顯著、操作是否方便，種種因素使得我國至今還未有一種水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)批文核發(fā)生效。

　　而即便能夠通過中試階段、獲取新獸藥證書，對于水產(chǎn)疫苗的研發(fā)者來說，困難也才剛剛開始。

　　根據(jù)《水產(chǎn)前沿》的了解，在疫苗研發(fā)者獲得疫苗的國家新獸藥證書后，再同有資質(zhì)進(jìn)行疫苗生產(chǎn)的生物制品廠家合作，申請疫苗的生產(chǎn)批文進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)并不是一件難事。但有資料表明，自20世紀(jì)60年代末開始水產(chǎn)疫苗的研究以來，到目前為止，我國獲得國家新獸藥證書的3種水產(chǎn)疫苗草魚出血病細(xì)胞滅活疫苗、魚用嗜水氣單胞菌滅活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鰻弧菌、遲緩愛德華菌病多聯(lián)抗獨(dú)特型抗體疫苗，至今還未有一種水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)批文核發(fā)生效。

　　疫苗研發(fā)出來卻遲遲不能用于商業(yè)化生產(chǎn)，這不禁讓人感到疑惑。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)陸承平教授認(rèn)為其原因在于能夠生產(chǎn)水產(chǎn)疫苗的廠家太少使得成果難以得到轉(zhuǎn)化。陸承平教授從1989年開始做嗜水氣單胞菌疫苗，2001年拿到國家新獸藥證書。他告訴《水產(chǎn)前沿》，當(dāng)時在拿到新獸藥證書后，一直找不到合適的水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)廠家進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化，在珠江水產(chǎn)研究所GMP疫苗生產(chǎn)車間通過驗收后，他已經(jīng)將該成果轉(zhuǎn)讓給珠江水產(chǎn)研究所。

　　此外，疫苗的效果是否穩(wěn)定顯著被認(rèn)為是難以在生產(chǎn)上推廣的一個重要原因。廣西水產(chǎn)研究所陳明告訴本刊，雖然疫苗在實驗室能夠取得很好的免疫效果，但是一旦用于實際生產(chǎn)，由于養(yǎng)殖條件、管理水平及養(yǎng)殖人員素質(zhì)等因素造成疫苗的不規(guī)范應(yīng)用，使得其效果往往不能完全發(fā)揮出來。

　　除了效果，我國水產(chǎn)養(yǎng)殖標(biāo)準(zhǔn)化水平有待提高，操作麻煩也是阻礙其在生產(chǎn)上推廣的一個重要因素。據(jù)了解，在水產(chǎn)疫苗的三種接種方式: 注射、浸泡和口服三種中，注射的技術(shù)最為成熟，但是操作起來也最為麻煩，需要先將魚打起，然后再一條一條的給魚打針，因而通常將其判為在魚類免疫接種中實用性不強(qiáng)的方法。特別是在北方這種生產(chǎn)技術(shù)并沒有被很好掌握，而華南地區(qū)經(jīng)過多年推廣示范，目前大多數(shù)養(yǎng)殖區(qū)都能夠進(jìn)行人工注射免疫。

　　張元興教授在研制針對鲆鰈魚類的弧菌病疫苗就遇到了這一問題，由于鲆鰈魚類在幼魚期體型猶如一張薄紙，根本無法進(jìn)行注射給藥，后來只好研究浸泡免疫的減毒活疫苗。在采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)后，浸泡接種的鰻弧菌減毒活疫苗已經(jīng)獲準(zhǔn)并進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因生物安全生產(chǎn)性試驗，實驗室免疫保護(hù)率穩(wěn)定在90%左右。

　　但也有專家認(rèn)為注射接種已經(jīng)不是水產(chǎn)疫苗難以推廣的原因。陳昌福教授就告訴《水產(chǎn)前沿》，現(xiàn)在連續(xù)注射器的應(yīng)用和與計算機(jī)聯(lián)合起來的自動注射等方式，已經(jīng)基本上解決了疫苗注射困難的問題。在國外的應(yīng)用實踐證明采用計算機(jī)聯(lián)合起來的自動注射，對魚類實施免疫接種是很方便的。在日本，對已經(jīng)證明只有采用注射接種才能獲得較好免疫效果的水產(chǎn)疫苗，如虹彩病毒疫苗、鏈球菌癥疫苗和類結(jié)癤癥疫苗等，都采用了注射法接種。在我國華南地區(qū)，廣東佛山市三水區(qū)是草魚的一個養(yǎng)殖集中區(qū)，當(dāng)?shù)氐囊晃挥忻摹巴练ㄒ呙纭焙鷰煾到榻B，在三水養(yǎng)殖草魚的養(yǎng)殖戶已經(jīng)基本上接受了“土法疫苗”。在打針的高峰期，胡師傅手下有七、八人的打針隊伍，各有分工，拉網(wǎng)、打針整套程序做下來已經(jīng)相當(dāng)專業(yè)。

　　推廣不能單靠企業(yè)

　　疫苗的推廣如果單靠企業(yè)難度將會非常大，要養(yǎng)殖者意識的提高和政府的共同推動才行，挪威的三文魚疫苗能夠發(fā)揮作用，與它的養(yǎng)殖管理是密不可分的。

　　盡管中國被稱為是全球水產(chǎn)養(yǎng)殖第一大國，但以上種種因素導(dǎo)致了我國至今仍無一種水產(chǎn)疫苗生產(chǎn)批文獲得核發(fā)。而與此相對的是，國外水產(chǎn)疫苗則早已在生產(chǎn)上得到了廣泛的應(yīng)用。挪威的鮭魚（三文魚）產(chǎn)業(yè)就一直被視為水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)疫苗防病的一個經(jīng)典案例，其疾病防控基本上全部依賴疫苗。

　　輝瑞動物保健亞太區(qū)商務(wù)發(fā)展高級總監(jiān)譚子龍博士曾對挪威三文魚產(chǎn)業(yè)進(jìn)行過詳細(xì)地考察，據(jù)他介紹，在疫苗沒有出現(xiàn)之前，三文魚的疾病控制還是依靠大量的抗生素，在1984年，平均每產(chǎn)出1噸的三文魚要用到1公斤的抗生素，雖然抗生素的用量越來越大，但由于三文魚的抗藥性增加，病害沒有能遏制住，三文魚產(chǎn)量因此一直徘徊不前。直到1989年左右，第一個疫苗弧菌病疫苗開始用在三文魚上，而后又陸續(xù)有其它幾種疫苗被開發(fā)出來，1994年左右，聯(lián)合疫苗被開發(fā)用在三文魚上。這些疫苗的出現(xiàn)非常有效地抑制了病害的發(fā)生，使得抗生素的用量急劇減少，而三文魚產(chǎn)量同時卻大幅提高。

　　譚子龍表示，三文魚養(yǎng)殖已經(jīng)形成完整的技術(shù)規(guī)范體系，形成了規(guī)?；?、集約化養(yǎng)殖的格局，而且開發(fā)使用了魚類自動注射器等配套機(jī)械，這些都和中國水產(chǎn)養(yǎng)殖的特點(diǎn)不同。但是，“中國是一個水產(chǎn)養(yǎng)殖大國，水產(chǎn)疫苗的空間應(yīng)該也是很大的?！膘柸A就告訴本刊，盡管還沒有正式規(guī)?；a(chǎn)，但按照推算，單就草魚出血病疫苗而言，以珠江水產(chǎn)研究所水產(chǎn)疫苗工程技術(shù)中心GMP生產(chǎn)車間生產(chǎn)能力，即便滿負(fù)荷生產(chǎn)也只能滿足全國10-20%的市場需求。

　　事實上，譚子龍也曾想過開拓中國的疫苗市場，但他對于能否打開中國的市場并沒有十分的把握，“挪威的三文魚疫苗能夠發(fā)揮作用，與它的養(yǎng)殖管理是密不可分的。挪威的三文魚養(yǎng)殖集約化程度非常高，養(yǎng)殖區(qū)域和養(yǎng)殖密度都有嚴(yán)格的規(guī)定，而且必須要有養(yǎng)殖執(zhí)照。相比之下中國的水產(chǎn)養(yǎng)殖還是比較分散和小規(guī)模的。我曾經(jīng)看過廣東一個地方的網(wǎng)箱養(yǎng)殖，網(wǎng)箱底部堆積了一米多深的淤泥由沒有吃掉的餌料雜魚還有糞便所造成，在這樣的情況下水體的溶氧和氨氮指標(biāo)可想而知，如果不從養(yǎng)殖模式、養(yǎng)殖密度、飼養(yǎng)方法上加以改進(jìn)的話，即便是再好的疫苗，也是沒有辦法控制住疾病的。但是養(yǎng)殖戶就會覺得，為什么用了疫苗以后還是會發(fā)生疾病呢？”

　　譚子龍認(rèn)為，疫苗的推廣如果單靠企業(yè)難度將會非常大，要養(yǎng)殖者意識的提高和政府的共同推動才行。廣東永順生物制藥有限公司總經(jīng)理林旭埜就告訴本刊，在中國畜禽領(lǐng)域，對于一些危害嚴(yán)重的病害疫苗如禽流感等，都是由政府出資采購免費(fèi)強(qiáng)制給養(yǎng)殖戶使用，據(jù)他估計，現(xiàn)在畜禽疫苗的政府采購比例占到了疫苗產(chǎn)量的一半左右。

　　不過盡管市場推廣困難重重，對于水產(chǎn)疫苗在中國的發(fā)展，業(yè)界普遍還是比較樂觀。陳昌福教授就告訴本刊，“水產(chǎn)疫苗在中國的發(fā)展?jié)摿κ呛艽蟮?，而且我相信在不久的將來就是一定有所發(fā)展的！因為依靠抗生素等藥物控制水產(chǎn)動物疾病的措施，在不久的將來一定會遇到比現(xiàn)在更多的、更難以克服的問題?！?/P>